Kaj so PPMO in kako lahko ustavijo superbakterije?

google zmanjšuje čas zapisovanja zdravnika, ki drži tableteLeta 1945 so v Novi Mehiki raziskovalci projekta Manhattan izvedli prvo detonacijo jedrskega orožja; puščavo je kopal s svetlobo in desetletja pozneje vrgel svet. Leta 2016 je jugozahod videl še eno znanilko uničenja.

Kot je razloženo poročilo Centra za nadzor bolezni iz leta 2017 (CDC), je ženska umrla v bolnišnici v Nevadi po okužbi z odpornimi na karbapenem Enterobacteriaceae (CRE). Ta "super bakterija" je bila odporna na vseh 26 antibiotikov, ki so bili na voljo v ZDA.

Čeprav je bil primer Nevade za nekatere v ZDA morda budnica, raziskovalci že leta spremljajo naraščanje krize po vsem svetu. Leta 2014 je dr. Keiji Fukuda, pomočnik direktorja za zdravstveno varnost pri Svetovni zdravstveni organizaciji (WHO), opozoril na že prisotno nevarnost, rekoč: „Brez nujnih, usklajenih ukrepov številnih zainteresiranih strani se svet usmerja k post-antibiotiku. obdobje, v katerem lahko pogoste okužbe in lažje poškodbe, ki jih je mogoče zdraviti že desetletja, spet ubijejo. "

CDC ocenjuje, da je v ZDA vsako leto več kot 23.000 smrtnih primerov zaradi bakterij, odpornih na antibiotike. Po podatkih Centra za dinamiko bolezni, ekonomijo in politiko ima Indija - kamor je Nevada potovala, ko je utrpela smrtno poškodbo - najvišjo stopnjo odpornosti proti E. Coli na svetu. Na Kitajskem se odpornost na zdravilo kolistin širi. To je še posebej zaskrbljujoče, saj kolistin že velja za skrajno sredstvo; gre za staro zdravilo, ki lahko povzroči poškodbe ledvic, zdravniki pa so ga iz pokojnine izvlekli šele, ker so sodobna zdravila postala vedno manj učinkovita.

Odpornost na antibiotike se bo še naprej širila in predstavlja eno največjih zdravstvenih kriz našega časa. Na srečo obstajajo raziskovalci, ki si to prizadevajo ustaviti.

Genetska rešitev

"Bakterije bodo razvile odpornost na kateri koli antibiotik ali protimikrobno zdravilo, če bodo imeli dovolj časa," je za Digital Trends povedal dr. Bruce Geller, profesor mikrobiologije z državne univerze v Oregonu. "Ker so že štiri milijarde let začeli razvijati mehanizme za prilagajanje spreminjajočim se okoljem, so zelo, zelo dobri pri iskanju kakršnih koli protimikrobnih zdravil, s katerimi bi se lahko srečali."

Biologi, kot je Geller, se že leta igrajo z evolucijskim molom z bakterijami. Čeprav so raziskovalci oboroženi s kolektivnim znanjem znanstvene skupnosti, imajo bakterije zvito prožnost narave. Za vsako orodje, ki ga ljudje uporabljajo proti njim, bakterije razvijejo protiukrep. Medtem ko so bili antibiotiki revolucija v medicini, so se bakterije v trenutku, ko smo jih prvič uporabili, začele preoblikovati same.

Geller raziskuje edinstven pristop: namesto da bi razvil še en način za ubijanje bakterij - na katere bodo sčasoma postali odporni - zakaj jih ne bi spet naredil ranljivih za že obstoječe antibiotike?

V ta namen so Gellerjevo orožje izbrane sintetične molekule, imenovane s peptidom konjugirani fosforodiamidat morfolino oligomeri - na kratko PPMO. Kot ste morda uganili po nesramno dolgem imenu, so PPMO dokaj zapleteni; da bi razumeli, kako delujejo, si morate najprej zaviti v glavo, kako delujejo antibiotiki in kako so se bakterije naučile z njimi boriti.

Kako delujejo bakterije in antibiotiki

Bakterije so mikroskopski enocelični organizmi, ki so različnih oblik. Tako kot drugi enocelični organizmi imajo tudi bakterijske celice celično steno, ki jih obdaja; posebej v bakterijah te stene vsebujejo snov, imenovano peptidoglikan, kar je lahko bistvenega pomena za uporabo antibiotikov.

Antibiotik je namenjen uničenju mikroorganizmov, kot so bakterije. Da bi antibiotik učinkovito deloval, mora ubiti bakterijske celice, ne da bi pri tem uničil človeške celice, zato biologi načrtujejo antibiotike, da ciljajo na vidike, značilne za celice bakterij. Na primer, penicilin preprečuje, da bi se peptidoglikan v bakterijskih celicah povezal, tako da so celične stene šibke in nagnjene k kolapsu. Druga vrsta antibiotikov - sulfonamidi - zavira sposobnost celic, da proizvajajo folno kislino. To je v redu za človeške celice, ki lahko absorbirajo folno kislino iz zunanjih virov, pomeni pa smrt za bakterijske celice, ki morajo same proizvajati folno kislino. Tretja vrsta antibiotika, tetraciklin, zavira sintezo beljakovin v celicah, vendar se v človeških celicah ne kopiči dovolj, da bi jim škodovala.

Kakor koli že iznajdljivi antibiotiki se bakterije vedno prilagodijo. Nekateri uporabljajo beljakovinske strukture, imenovane „odtočne črpalke“, da potisnejo antibiotike iz svojih celic. Drugi se lahko preuredijo in tako učinkovito skrijejo dele celice, ki so občutljivi na antibiotike. Spet drugi proizvajajo encime - kot so Gellerjeva tarča, New Delhi metallo-beta-laktamaza (NDM-1) - ki lahko nevtralizirajo antibiotike.

Človeško črevo samo vsebuje več bakterij, kot je celic v človeškem telesu.

Kot da živa narava bakterij ni dovolj zastrašujoča, se morajo raziskovalci spoprijeti z dejstvom, da imajo bakterije tudi koristnega, če nehotega sokrivca: nas. Odpor se razvija in širi z naravnimi, evolucijskimi procesi, toda človeško vedenje mu pomaga v pomoč.

Kako se razvije odpornost? Nekatere bakterijske celice razvijejo naključne mutacije, ki povzročijo te mehanizme odpornosti. Ko krog antibiotikov ubije populacijo bakterij, ostanejo odporne celice žive in se lahko razmnožujejo. Še huje je, da lahko odporne bakterije pridobijo odpornost celic, ki jo imajo, in prejmejo kopijo gena, ki zagotavlja mehanizem odpornosti.

Ta postopek je povsem naraven - bakterije bodo neizogibno razvile odpornost na antibiotik, ki se uporablja proti njim - vendar se zaradi človeškega vedenja premika hitreje. Prvi trend, ki je pospešil širjenje odpornosti, je, da družba preprosto uporablja preveč antibiotikov. Poročilo CDC ocenjuje, da je vsaj 30 odstotkov predpisov o antibiotikih v ZDA nepotrebnih; veliko teh receptov gre bolnikom z virusnimi okužbami, proti katerim so antibiotiki popolnoma neuporabni!

Kljub naši obsedenosti s higieno ljudje hodijo po farmah bakterij. Človeško črevo samo vsebuje več bakterij, kot je celic v človeškem telesu. Ko bolnik jemlje antibiotike, lahko bakterije v črevesju razvijejo odpornost, ki se nato lahko razširi na druge ljudi.

Ljudje niso edina bitja, ki jemljejo odvečno količino antibiotikov; k težavi so prispevale celo rejne živali. Kmetje že vrsto let dajejo antibiotike živilskim živalim, kot so krave, piščanci in prašiči. To ne samo, da ohranja živino zdravo (bolne živali so slabe za poslovanje), ampak tudi uporaba antibiotikov dokazano povečuje rast teh živali. Dobra novica za kmete, a strašna za vse, ki jih skrbi porast superbakterij. Uprava za prehrano in zdravila poskuša omejiti uporabo antibiotikov v živini in zajeziti spodbujanje rasti.

Čudovit svet PPMO

Spreminjanje družbenega vedenja je pogosto počasen in težaven proces. CDC upa, da bo v naslednjih nekaj letih zmanjšal predpise za antibiotike za 15 odstotkov, kar je ambiciozen cilj glede na to, kako pogosto pacienti zahtevajo recepte za svoje bolezni. Zahvaljujoč delu raziskovalcev, kot je Geller, se bo vojna proti bakterijam lahko spremenila brez obsežnih reform.

Gellerjevo mega orožje je PPMO, namenjen nevtralizaciji mehanizmov odpornosti bakterij, zaradi česar so ranljivi za antibiotike. "Ta molekula lahko obnovi občutljivost na standardne, že odobrene antibiotike pri bakterijah, ki so zdaj odporne na te antibiotike," pravi Geller, kar odpravlja potrebo po vlaganju časa in denarja v razvoj novih antibiotikov. Kako torej deluje ta PPMO?

PPMO je vrsta sintetične molekule, ki posnema DNA in se lahko veže na ribonukleinsko kislino (RNA) v celici. RNA prevzame informacije, shranjene v DNK celice, in jih pretvori v beljakovine, ki izvajajo različne funkcije te celice.

Zamislite si gen kot navodilo, zapisano v pismu. Običajno RNA prejme to pismo in izvede navodila ter ustvari ustrezne beljakovine. PPMO namesto tega na poti prestreže pismo in ga nadomesti s tistim, ki RNA ukaže, naj ne naredi ničesar. Tako lahko Gellerjeva ekipa ustvari PPMO, ki se veže na gen, ki proizvaja NDM-1 - encim, ki nevtralizira antibiotike - in ga utiša. Naenkrat bakterija nima obrambnega mehanizma.

"Večina standardnih antibiotikov ne cilja na gene ali ekspresijo genov, vežejo se na celične strukture, kot so ribosomi ali membrane," pojasnjuje Geller. »Naš pristop je ciljati gene same ali natančneje ciljati messenger RNA, ki je narejen iz genov. Naše molekule se vežejo na določeno sel RNK, kar preprečuje njeno prevajanje v beljakovine. "

Čeprav so PPMO sintetični, niso pričarani iz "zemlje, vetra in ognja", kot pravi Geller. Postopek se začne, tako kot mnogi veliki noči, s pivskim kvasom. Kemiki vzamejo kvas iz fermentacijskih posod in ekstrahirajo DNA.

Gellerjeva ekipa lahko ustvari PPMO, ki se veže na gen, ki proizvaja NDM-1 - encim, ki nevtralizira antibiotike - in ga utiša.

Nato kemiki razgradijo DNK, izvlečejo nekatere dragocenejše dele in svoje koščke uporabijo kot gradnike molekule. Čeprav so bakterije tarča molekule, niso edina ovira, s katero se sooča. Človeško telo z vsemi naravnimi obrambnimi sredstvi predstavlja grožnjo, zato kemiki spremenijo nastalo spojino in jo zaščitijo pred encimi v človeškem telesu, ki bi jo lahko razgradili.

Morda se postopek sliši dolgotrajno, vendar je pravzaprav izjemno hiter. "Prava lepota te tehnologije," pravi Geller, "je, da res skrajša čas odkritja novega zdravila. Eden najbolj zamudnih in mukotrpnih korakov pri razvoju zdravil je odkritje. Ko znanstveniki odidejo ven in poskušajo odkriti novo zdravilo, lahko mine veliko let, preden najdejo zadetek, nekaj, kar so pomisli morda dobro zdravilo. " Ker lahko PPMO »resnično cilja na kateri koli gen, moramo le spremeniti zaporedje našega oligomera; novo zdravilo lahko izdelamo v nekaj dneh, če ne celo urah. "

Geller pri svojih raziskavah dela že od leta 2001 in rezultati niso prišli zlahka. Sodeluje z gram pozitivnimi bakterijami, ki imajo v svojih celičnih stenah debelo plast peptidoglikana. Na začetku svojih raziskav njegove molekule - ki so bile takrat samo PMO - niso mogle prodreti v celične stene. Kako se je na koncu prebil?

Če ste srednjeveški vojskovodja, ki poskuša razbiti trdnjavo, uporabite trebušeto. Geller se je zadovoljil s peptidi. Njegova ekipa je na PMO pritrdila peptide, ki prodirajo skozi membrano - kar ustvarja PPMO -, kar jim omogoča, da prebodejo celično steno. Ko molekula začne delovati, se veže na RNA in ji prepreči prevajanje genov.

Morda je najkoristnejši vidik PPMO ta, da lahko, ker utiša gen in ne neposredno ubije bakterij, manj verjetno, da sproži odporne mehanizme. Da bi bil varen, Geller meni, da bi morali zdravniki enakomerno uporabiti dve protimikrobni snovi ali spojini, da bi zmanjšali možnosti, da bi katera koli bakterija preživela zdravljenje.

Nič ni popolno

Kljub svojim vrlinam PPMO niso brez napak. Za začetek je Gellerjeva ekipa opazila bakterije, ki kažejo odpornost na peptidni del molekule. Moč in pogostost odpornosti se močno razlikujeta glede na uporabljeni peptid.

Poleg celične ravni obstajajo še druge pomanjkljivosti. Geller poudarja, da niso rešitve širokega spektra; ker je PPMO zasnovan tako, da cilja na določen gen, bo moral zdravnik vedeti natančno bolezen. V primerih, ko ima bolnik dolgotrajno bolezen, na primer tuberkulozo, bi zdravnik natančno vedel, na kaj ciljati. Če zdravnik ni prepričan, kaj je vzrok bolezni, bi bil PPMO skoraj neuporaben.

Končno se Gellerjev projekt sooča z enakimi omejitvami, kot jih imajo vse medicinske raziskave: čas in denar. Čeprav lahko njegova ekipa hitro izdela PPMO, Geller poudarja, da bo za molekulo veljal isti regulativni postopek, ki ga mora opraviti katero koli zdravilo, preden ga lahko uporabimo na ljudeh. "Potrebno je veliko let, da dejansko preizkusimo te spojine in jih razvijemo, da postanejo učinkovite in varne, tako da jih je mogoče na koncu preizkusiti tudi na ljudeh," pravi. "Še vedno smo v fazi razvoja."

Preskusni postopek bo trajal, dokler bo treba, toda meč nad našimi glavami je vse bolj negotovo. Boj proti super bakterijam ni nov; človeška fronta se že leta vrača nazaj in sovražnik plazi čez vrata. Potrebna bo vsa iznajdljivost medicinskega sveta, da bi zaustavili plimo in brez pametnega odločanja politikov in družbe na splošno tudi to morda ne bo dovolj.

Zadnje objave